Дженерики и оригинальные препараты: наша методика проверки биоэквивалентности

С чего начинается тревога: пациент выбирает между оригиналом и дженериком

Оригинальный препарат прошёл путь разработки и клинических исследований, а производителю дженерика не нужно заново доказывать все свойства уже известного действующего вещества. Но значит ли это, что к воспроизведённому препарату относятся менее строго?

Нет. Для регистрации дженерика необходимо подтвердить, что он соответствует требованиям к качеству, безопасности и эффективности. Важная часть этого обоснования для многих препаратов, но не единственный возможный способ доказательства, — исследование биоэквивалентности. Оно проверяет, насколько сопоставимо действующее вещество поступает в организм из дженерика и оригинального препарата.

Выражение «проверка дженериков на эквивалентность методика теста» звучит почти как название лабораторного протокола. На практике это целая система: регуляторные требования, выбор подходящего дизайна исследования, измерение концентраций препарата и статистическая оценка результатов. Разобраться в ней полезно, чтобы не делать из одного показателя ни гарантию одинакового эффекта для каждого человека, ни повод заранее опасаться дженерика.

Биоэквивалентность: что именно сравнивают

Биоэквивалентность означает, что скорость и степень поступления действующего вещества из двух препаратов сопоставимы в установленных пределах. Обычно сравнивают дженерик с референтным препаратом, то есть с тем лекарством, которое выбрано для такого сравнения по правилам регистрации.

Это не означает, что две таблетки обязаны быть одинаковыми на вид или содержать совершенно одинаковые вспомогательные вещества. У них могут различаться оболочка, краситель, наполнитель и технология производства. Такие отличия допустимы, если препарат отвечает требованиям качества и не приводят к клинически значимым различиям в его действии. Для части пациентов вспомогательные вещества всё же имеют значение: например, при аллергии или непереносимости конкретного компонента это стоит обсудить с врачом или фармацевтом.

Если эффективность и безопасность действующего вещества уже установлены для оригинального препарата, повторять полный комплекс исследований с нуля обычно не требуется. Вместо этого заявитель обосновывает, что воспроизведённый препарат сопоставим с референтным и соответствует требованиям к фармацевтическому качеству. Для некоторых лекарств данных о биоэквивалентности достаточно, для других потребуются дополнительные исследования или иной способ обоснования. Путь зависит от формы препарата, способа введения, свойств действующего вещества и конкретных требований регулятора.

В странах ЕАЭС правила регистрации устанавливают общие требования к лекарствам. В их числе — нормы о регистрации и экспертизе, включая подходы к подтверждению эквивалентности. В США требования устанавливает FDA, а в Европейском союзе действуют свои регуляторные процедуры. Общая задача сходна, но детали документов и оценки могут различаться; поэтому не стоит представлять все страны как систему с одним буквально одинаковым протоколом.

В России регистрационные удостоверения на лекарственные препараты выдаёт Министерство здравоохранения. Росздравнадзор осуществляет надзор в сфере обращения лекарств, но не является органом, выдающим российские регистрационные удостоверения. Наличие регистрации важно, однако одна лишь надпись или номер на упаковке не заменяет консультацию врача и не рассказывает пациенту всех подробностей о доказательствах для конкретного препарата.

Биоэквивалентность отвечает на определённый вопрос о сопоставимости поступления лекарства в организм. Это важное доказательство, но оценивать препарат следует с учётом его формы, состава и условий применения.

AUC и Cmax: что скрывают фармакокинетические параметры

Чтобы понять, как тестируют дженерики, нужно познакомиться с двумя показателями фармакокинетики — области, которая изучает, как лекарство всасывается, распределяется и выводится из организма. После приёма препарата исследователи получают серию образцов крови и измеряют концентрацию действующего вещества. По этим данным строят график изменения концентрации во времени.

Первый показатель, AUC (площадь под кривой концентрация–время), отражает суммарное воздействие препарата за период наблюдения. Упрощённо говоря, он помогает оценить степень поступления действующего вещества в системный кровоток.

Второй показатель, Cmax, — максимальная измеренная концентрация после приёма. Он характеризует пик концентрации и связан со скоростью поступления вещества. Но из одного Cmax нельзя напрямую заключить, насколько выраженным будет эффект у конкретного пациента: клиническое действие зависит от самого лекарства, заболевания, дозы и индивидуальных особенностей.

Для большинства исследований биоэквивалентности используют данные по AUC и Cmax. Конкретные показатели и правила их анализа зависят от препарата и требований к его оценке. Сравнение проводят по заранее определённому протоколу, а концентрации измеряют валидированным лабораторным методом. Важны не только сами числа, но и качество исследования: корректность отбора участников, соблюдение схемы приёма, точность анализа и полноценность представленных данных.

Фраза «кривые совпадают» здесь слишком проста. В исследовании сравнивают не рисунок двух линий на глаз, а статистически обработанные значения показателей. В результате оценивают отношение показателей для тестируемого препарата и референтного, а также неопределённость этой оценки.

Дизайн исследования и отмывочный период

Для многих препаратов, которые принимают внутрь и которые поступают в системный кровоток, биоэквивалентность изучают в перекрёстном исследовании. Обычно участники получают оба препарата в разные периоды. Очерёдность распределяют случайным образом: часть сначала получает один препарат, затем другой, часть — в обратном порядке.

Такой дизайн позволяет сравнивать препараты у одних и тех же людей. Это уменьшает влияние устойчивых индивидуальных различий, например особенностей обмена веществ. Но перекрёстная схема подходит не всегда. Её выбор зависит от свойств лекарства, периода полувыведения, безопасности повторного приёма и других факторов. Для некоторых препаратов применяют другие дизайны или методы доказательства.

Между периодами предусматривают отмывочный интервал. Его задача — дать предыдущей дозе достаточно времени, чтобы не повлиять на измерения после следующего приёма. Распространённый принцип планирования — учитывать период полувыведения действующего вещества и выбирать интервал, достаточный для минимизации остаточного влияния. Это не универсальная пауза одной и той же продолжительности для всех лекарств: протокол должен учитывать конкретную фармакокинетику препарата.

Участников исследования обычно обследуют и наблюдают по правилам протокола. В установленные моменты берут образцы крови, а затем лабораторно определяют концентрации вещества. Исследование проводят при стандартизированных условиях приёма, которые помогают уменьшить посторонние различия. Для отдельных лекарств могут иметь значение питание, время приёма и другие факторы, поэтому условия задаются не произвольно.

Клиническое исследование с участием людей — частый способ сравнения препаратов, но не обязательный для каждого дженерика. Для некоторых лекарственных форм и действующих веществ правила допускают обоснование биоэквивалентности без такого испытания. Это называют биовейвером, или освобождением от проведения исследования биоэквивалентности in vivo. Освобождение возможно лишь при выполнении определённых условий, а не просто потому, что препарат выпускается в виде таблетки, мази или геля.

Допустимые пределы: как понимать 80–125%

Для многих стандартных исследований биоэквивалентности ключевым критерием служит 90-процентный доверительный интервал отношения показателей тестируемого препарата к референтному. Для AUC и Cmax этот интервал в обычной ситуации должен целиком укладываться в границы 80–125%. Для отдельных лекарств и ситуаций могут применяться специальные требования, поэтому диапазон нельзя механически переносить на любой препарат.

Доверительный интервал — не утверждение, что с вероятностью 90% истинное значение находится внутри конкретного уже рассчитанного интервала. В частотной статистике это характеристика метода: если многократно проводить аналогичные исследования и каждый раз строить интервал по одной и той же процедуре, примерно 90% таких интервалов при выполнении предпосылок метода будут содержать оцениваемое истинное значение.

Расчёты обычно проводят на логарифмической шкале, потому что фармакокинетические показатели и их отношения анализируют соответствующим образом. Поэтому границы 80 и 125% симметричны на этой шкале: отношение 0,80 и обратное ему отношение 1,25 оказываются парой. Критерий относится к интервалу статистической оценки, а не означает, что любая отдельная таблетка содержит на четверть больше или меньше действующего вещества.

Если доверительный интервал укладывается в заданные пределы, исследование отвечает критерию биоэквивалентности по соответствующему показателю. Если он выходит за предел, это означает, что представленных данных недостаточно для подтверждения биоэквивалентности по этому критерию. Само по себе положение интервала ближе к одной из границ не доказывает, что лекарства будут по-разному работать у пациентов. Нельзя по одному результату утверждать и обратное: что клиническое действие непременно будет абсолютно одинаковым для каждого человека.

Есть лекарства с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью: результаты у одного и того же человека могут заметно меняться при повторных измерениях. Для некоторых из них предусмотрены особые подходы к дизайну и статистической оценке. Такие случаи требуют отдельного обоснования и не сводятся к простому выводу, что стандартный метод «не подходит». Кроме того, для препаратов с узким терапевтическим диапазоном регуляторные требования могут быть более специальными. Это одна из причин, почему значение интервала нужно трактовать в контексте конкретного лекарства.

Биовейверы и тесты растворения: когда исследование in vivo можно не проводить

Биовейвер — не синоним упрощённой регистрации и не разрешение пропустить любое испытание на людях. Это возможность обосновать эквивалентность с помощью данных, полученных вне организма, если препарат и доказательная база отвечают установленным условиям.

Для некоторых твёрдых лекарственных форм для приёма внутрь регулятор может принять обоснование, основанное на свойствах действующего вещества и сравнительных тестах растворения. Оценивают, в частности, растворимость и проницаемость вещества, состав препарата и то, как быстро лекарственная форма высвобождает действующее вещество в заданных лабораторных условиях. Подход применим не ко всем таблеткам и капсулам: имеют значение лекарственная форма, характер высвобождения, состав и другие ограничения руководств.

Тест растворения показывает поведение препарата в лабораторной среде. Он полезен для сравнения профилей высвобождения, но не является универсальной заменой исследования концентраций в крови. Если условия для биовейвера не выполнены или данные не позволяют обосновать сопоставимость, могут понадобиться исследования in vivo либо другие доказательства, предусмотренные для конкретного препарата.

С местными формами ситуация ещё менее универсальна. Мази, гели и пластыри могут отличаться по месту действия, механизму высвобождения и степени системного всасывания. Некоторые из них действительно предназначены преимущественно для местного эффекта, но это не означает, что вещество совсем не попадает в кровоток. Для пластырей системное поступление действующего вещества может быть частью замысла лечения. Поэтому нельзя автоматически считать, что для любой мази, любого геля или пластыря достаточно растворения в лабораторной посуде.

Для местных препаратов способ доказательства выбирают с учётом того, где и как действует лекарство. Могут иметь значение сравнительные характеристики состава, высвобождения и проникновения, данные о локальной доступности, клинические или фармакокинетические исследования. Конкретный набор зависит от препарата и требований регулятора. Само название лекарственной формы не говорит, какой именно метод применялся.

При сравнении оригинала и дженерика полезно различать три вещи: химическое качество препарата, сопоставимость его поведения в организме и клиническое решение о назначении. Регистрационные требования оценивают препарат в целом, а врач учитывает диагноз, дозу, сопутствующее лечение и историю пациента. Если после перехода на другой препарат изменилось самочувствие или появились нежелательные реакции, это повод обсудить ситуацию с врачом, а не самостоятельно менять дозу или отменять лечение.

В итоге вопрос не в том, прошёл ли каждый дженерик один и тот же тест. Вопрос в том, какое доказательство подходит именно его форме и действующему веществу, выполнено ли оно по требованиям и подтверждает ли сопоставимость с референтным препаратом. Биоэквивалентность даёт важную основу для такого решения, но не заменяет индивидуальную оценку лечения. Когда врач предлагает замену, разумно уточнить, почему она подходит в вашем случае, особенно если препарат требует стабильного контроля или раньше уже возникали проблемы при смене терапии.