Клинические исследования: определение и критерии надежности

Сам факт проведения клинического исследования ничего не гарантирует. Исследование может быть крупным, дорогим и опубликованным. Но при плохом дизайне оно даст смещённый результат. Причины стандартные: маленькая выборка, отсутствие контрольной группы, неправильная рандомизация, короткий период наблюдения, подмена клинического исхода лабораторным показателем.

Определение клинических исследований начинается не с рекламы препарата и не с числа участников. Начинается с протокола. В нём заранее фиксируют, кого включают в исследование, что именно сравнивают, какие исходы считают значимыми и как обрабатывают данные.

Что такое клинические исследования

Клинические исследования представляют собой биомедицинские или поведенческие исследования с участием людей. Их задача — получить данные, которые позволяют принять медицинское решение.

Объектом может быть:

• новый препарат или комбинация препаратов;
• уже известное лекарство в другой дозировке;
• зарегистрированный препарат для новой нозологии;
• медицинское изделие;
• хирургическая или диагностическая методика;
• поведенческая или реабилитационная программа;
• способ профилактики заболевания.

В узком смысле клинические испытания лекарств — это проверка действия конкретной молекулы или схемы лечения на людях. В широком смысле понятие клинического исследования включает и наблюдательные проекты, и пострегистрационный мониторинг, и оценку медицинских технологий.

Различие между форматами принципиальное.

В интервенционном исследовании участникам назначают вмешательство. Исследователь контролирует, какой препарат или метод получает человек. В наблюдательном исследовании лечение не назначают в рамках протокола. Анализируют уже существующую практику и исходы.

Рандомизация распределяет участников по группам случайным образом. Это снижает вероятность систематической разницы между группами. Если пациенты с более тяжёлым заболеванием почти всегда попадают в одну группу, итог будет искажён независимо от качества статистики.

Ослепление снижает влияние ожиданий пациента и врача. В двойном слепом исследовании ни участник, ни лечащий врач не знают, получает ли пациент активный препарат или плацебо. Такой дизайн считается золотым стандартом для оценки лекарственной терапии, если его применение этически и технически возможно.

Надёжность исследования определяется не громкостью результата, а тем, сколько источников систематической ошибки удалось убрать до начала набора пациентов.

Плацебо не является универсальным эталоном. Если существует эффективная стандартная терапия, сравнение с пустышкой может быть неэтичным или клинически бесполезным. Тогда новый препарат сравнивают с действующим лечением. Это позволяет оценить не только факт действия, но и добавочную пользу, профиль безопасности и переносимость.

Как устроен протокол

Протокол — техническая спецификация исследования. Его нельзя заменять общим описанием вроде «препарат проверили на пациентах».

В протоколе фиксируют:

• критерии включения и исключения;
• диагноз и тяжесть состояния;
• схему дозирования;
• длительность лечения;
• контрольную группу;
• первичную и вторичные конечные точки;
• правила регистрации нежелательных явлений;
• метод рандомизации;
• способ ослепления;
• размер выборки;
• статистический план;
• процедуру досрочного прекращения;
• порядок работы с пропущенными данными.

Критерии включения определяют, на какую популяцию распространяется результат. Если в исследование включали только пациентов определённого возраста, с ограниченным числом сопутствующих заболеваний и без тяжёлой почечной недостаточности, переносить выводы на всех пациентов нельзя.

Это называется внешней валидностью. Даже статистически безупречный результат имеет ограниченную область применения.

Конечные точки

Первичная конечная точка — главный результат, ради которого рассчитывали исследование. Она должна быть определена заранее.

Примеры:

• смертность;
• частота госпитализаций;
• число обострений;
• подтверждённое излечение;
• изменение выраженности симптомов по валидированной шкале;
• частота осложнений;
• изменение функции органа.

Вторичные конечные точки дополняют основной анализ. Их может быть несколько. Чем больше показателей исследователь оценивает без предварительного плана, тем выше риск случайно получить статистически значимый результат.

Лабораторный показатель не всегда равен клинической пользе. Снижение уровня маркера может выглядеть убедительно, но не уменьшать смертность, число осложнений или потребность в госпитализации. Такие показатели называют суррогатными конечными точками. Они полезны, но требуют связи с реальным исходом.

Есть и другая проблема — статистическая значимость. Значение p меньше установленного порога не означает, что эффект большой или полезный для пациента. Результат может быть статистически значимым при минимальной клинической разнице.

Поэтому оценивают:

• абсолютную разницу между группами;
• относительную разницу;
• доверительный интервал;
• размер эффекта;
• частоту нежелательных явлений;
• длительность наблюдения.

Относительное снижение риска часто выглядит крупнее абсолютного. Для практического решения нужны оба показателя.

Например, уменьшение риска с 2% до 1% — это снижение на 50% относительно, но на 1 процентный пункт абсолютно. Для пациента это разные способы описания одного результата. Без контекста возникает ложное впечатление высокой эффективности.

Четыре фазы клинических исследований

Разработка препарата проходит четыре основные фазы. Названия фаз описывают не только размер выборки, но и задачу.

Фаза I: безопасность и дозировка

Фаза I обычно проводится на небольшой группе. Часто в ней участвуют здоровые добровольцы. Исключение — препараты для онкологических и других тяжёлых заболеваний, когда риск для здорового человека неоправдан.

Изучают:

• переносимость;
• диапазон доз;
• фармакокинетику;
• фармакодинамику;
• концентрацию препарата в крови;
• ранние нежелательные реакции;
• влияние функции печени и почек на выведение.

Фаза I не предназначена для доказательства полноценной клинической эффективности. Если препарат проявил определённое действие, это дополнительное наблюдение, а не окончательный вывод.

Фаза II: первичная эффективность

В фазе II участвуют пациенты с конкретным заболеванием. Исследователи уточняют дозу, режим применения и первые сигналы эффективности.

Размер группы обычно меньше, чем в фазе III. Поэтому редкие побочные реакции могут остаться незамеченными. Короткий период наблюдения также не позволяет оценить долгосрочные риски.

Фаза II часто имеет несколько дозовых групп. Это помогает увидеть зависимость эффекта и токсичности от дозы. Но многочисленные сравнения усложняют статистическую интерпретацию.

Фаза III: подтверждение результата

Фаза III — масштабное исследование эффективности и безопасности. В ней могут участвовать сотни или тысячи пациентов. Новый препарат сравнивают с плацебо или стандартной терапией.

Основные задачи:

• подтвердить результат на более широкой выборке;
• оценить частые нежелательные явления;
• сравнить препарат с текущим стандартом;
• проверить устойчивость эффекта;
• выявить различия в подгруппах;
• собрать данные для регистрации.

Фаза III не обнаруживает все возможные риски. Даже тысяча участников не позволяет надёжно оценить крайне редкие события. Для этого требуется широкое применение препарата после регистрации.

Фаза IV: пострегистрационный мониторинг

Фаза IV начинается после выхода препарата на рынок. Объём использования становится намного больше. В реальную практику попадают пациенты с сопутствующими заболеваниями, разным режимом приёма и неодинаковой приверженностью лечению.

Отслеживают:

• редкие нежелательные реакции;
• лекарственные взаимодействия;
• осложнения при длительном применении;
• особенности применения у пожилых пациентов;
• результаты в группах, которые были ограниченно представлены в ранних фазах;
• отклонения от рекомендованной схемы.

Пострегистрационные данные не слабее автоматически. Они отвечают на другие вопросы. Рандомизированное исследование лучше контролирует сравнение. Наблюдение после регистрации лучше показывает поведение препарата в обычной медицинской практике.

Наблюдательные данные нельзя объявлять бесполезными. Они применяются при редких заболеваниях, хирургических вмешательствах и оценке долгосрочных исходов. Но причинный вывод из такой работы требует осторожности.

Что делает исследование надёжным

Международный стандарт GCP — Good Clinical Practice — задаёт требования к этике и качеству клинических исследований. В России с ним связан ГОСТ Р 52379-2005. Стандарт регулирует защиту прав участников, ведение документации, контроль данных и процедуру получения информированного согласия.

Надёжное исследование имеет несколько проверяемых признаков.

1. Чёткий клинический вопрос

Формулировка должна содержать популяцию, вмешательство, сравнение и исход. Это логика PICO:

• Population — кто участвует;
• Intervention — что назначают;
• Comparison — с чем сравнивают;
• Outcome — какой результат измеряют.

Фраза «оценить эффективность препарата» слишком широкая. Формулировка «сравнить препарат со стандартной терапией по частоте обострений у пациентов с конкретным диагнозом за заданный период» технически пригодна для анализа.

2. Сопоставимые группы

Рандомизация снижает риск перекоса. Но сама надпись «рандомизированное» не доказывает, что процедура выполнена корректно. Нужно понимать, как формировали последовательность, кто распределял пациентов и мог ли персонал заранее узнать назначение.

Есть два разных понятия:

• рандомизация — распределение участников по группам;
• сокрытие распределения — невозможность предсказать назначение до включения пациента.

Если врач знает, в какую группу попадёт следующий участник, он может неосознанно изменить набор. Это создаёт селекционное смещение.

3. Корректное ослепление

Двойное слепое исследование снижает влияние ожиданий. Но ослепление может нарушиться, если препарат вызывает характерный побочный эффект. Пациент и врач начинают понимать назначение по симптомам.

Особенно сложно ослеплять хирургические процедуры, реабилитацию и поведенческие вмешательства. В таких ситуациях используют другие способы снижения смещения: объективные исходы, независимую оценку, стандартизированные шкалы и ослепление экспертов, которые анализируют результат.

4. Достаточная выборка

Маленькая выборка даёт широкие доверительные интервалы. Результат становится нестабильным. Один необычный пациент может заметно повлиять на итог.

Большая выборка тоже не исправляет плохой дизайн. Можно получить очень точную оценку неправильного сравнения. Размер группы должен соответствовать ожидаемому эффекту, частоте исхода и требуемой статистической мощности.

Фаза III обычно включает сотни или тысячи пациентов, но конкретный размер зависит от нозологии, частоты события и целей протокола.

5. Полное описание выбывших участников

Если часть пациентов прекратила лечение, это не техническая деталь. Причина выбывания может быть связана с неэффективностью или побочными эффектами.

Нужно смотреть:

• сколько участников начали исследование;
• сколько дошли до финальной оценки;
• почему пациенты выбывали;
• одинаково ли распределялись пропуски по группам;
• какой подход применяли к анализу.

Анализ только тех, кто полностью завершил протокол, может завысить эффективность. В ряде ситуаций используют анализ по принципу intention-to-treat — с учётом участников в исходно назначенных группах.

6. Предварительно заданный статистический план

Если исследователь проверяет десятки исходов, случайно значимый результат становится более вероятным. Поэтому первичная конечная точка и метод анализа должны быть определены до просмотра итоговых данных.

Изменение главного исхода после завершения исследования снижает доверие к выводу. Это не всегда означает мошенничество. Иногда протокол корректируют по объективным причинам. Но изменения должны быть прозрачными.

Чем больше исследовательских решений принимается после получения данных, тем выше вероятность, что результат подогнан под случайный сигнал.

Иерархия доказательств и пределы «золотого стандарта»

В доказательной медицине часто используют иерархию. На верхних уровнях находятся систематические обзоры и метаанализы качественных рандомизированных исследований. Далее идут отдельные РКИ, когортные исследования, исследования случай — контроль, серии случаев и экспертные мнения.

Класс I, или уровень A, обычно связывают с крупными рандомизированными исследованиями и метаанализами. Но уровень доказательности нельзя оценивать по названию публикации. Метаанализ слабых и неоднородных работ не становится автоматически сильным.

Нужно анализировать:

• однородность исследований;
• риск систематической ошибки;
• совпадение популяций;
• различия в дозировках;
• длительность наблюдения;
• способ расчёта итогового эффекта;
• наличие публикационного смещения.

Рандомизированное исследование отвечает на вопрос о причинном эффекте при заданных условиях. Оно не всегда отвечает на вопросы о долгосрочной безопасности, цене терапии, взаимодействиях и эффективности у пациента, который не похож на участников протокола.

Пример. В исследование могли не включать людей с тяжёлой почечной недостаточностью. Тогда результат нельзя напрямую переносить на эту группу. Это не делает исследование ненадёжным. Это ограничивает область применения.

Информированное согласие и права участника

Участие в клиническом исследовании добровольное. Обязательное условие — информированное согласие после объяснения целей, процедур и возможных рисков.

Документ согласия должен описывать не только потенциальную пользу. Участнику должны быть понятны:

• цель проекта;
• продолжительность;
• схема визитов и процедур;
• возможные неудобства;
• известные и предполагаемые риски;
• альтернативное лечение;
• порядок обращения при ухудшении;
• правила защиты персональных данных;
• возможность прекратить участие.

Подписание формы не превращает участника в источник данных без права на отказ. Человек может выйти из исследования. Причина не обязана быть медицинской.

Нельзя считать участие безопасным только потому, что препарат исследовательский или его предоставляет клиника. На ранних фазах неопределённость выше. Данных о редких и отсроченных реакциях может не быть.

Пациенту полезно разделять два понятия:

• стандартная медицинская помощь — лечение с уже установленными показаниями и ожидаемым профилем;
• участие в исследовании — получение вмешательства в условиях, где часть параметров ещё проверяется.

Иногда исследование даёт доступ к терапии, которая иначе недоступна. Это может быть рациональным решением при тяжёлом заболевании. Но доступ к препарату не равен гарантии эффективности.

Как читать заявление о результатах

Маркетинговая формулировка обычно начинается с крупного эффекта. Аудит начинается с исходных данных.

Алгоритм разбора:

1. Найти, с чем сравнивали препарат.

2. Проверить, была ли рандомизация.

3. Определить, применяли ли ослепление.

4. Посмотреть размер выборки.

5. Найти первичную конечную точку.

6. Сравнить абсолютный и относительный эффект.

7. Оценить доверительный интервал.

8. Проверить длительность наблюдения.

9. Посмотреть число выбывших участников.

10. Сопоставить участников исследования с реальным пациентом.

Фраза «эффективность доказана» без указания исхода неполна. Нужно знать, что именно улучшилось. Симптом по анкете, лабораторный показатель, риск осложнения и продолжительность жизни — разные уровни клинической значимости.

Фраза «безопасен» также не имеет самостоятельного смысла. Корректнее говорить, что в конкретной выборке и за конкретный период не выявили определённого увеличения риска. Отсутствие сигнала не равно отсутствию риска.

Один положительный результат не отменяет несколько отрицательных. Для оценки препарата учитывают всю доступную совокупность данных, а не только удобную публикацию.

На что смотреть пациенту перед участием

Пациент не обязан самостоятельно проводить полный статистический аудит. Но базовый фильтр снижает риск неправильного решения.

Нужно получить ответы на конкретные вопросы:

• Какова цель исследования?
• Какая это фаза?
• Есть ли контрольная группа?
• Может ли участник получить плацебо?
• Какова стандартная альтернатива?
• Какие процедуры обязательны?
• Какие известные риски уже описаны?
• Кто оплачивает лечение осложнений?
• Как защищаются персональные данные?
• Можно ли выйти из проекта без ухудшения дальнейшей помощи?
• Кто принимает решение о прекращении участия при риске?
• Как пациент узнает результаты исследования?

Ответы должны быть понятными. Если сотрудник заменяет данные обещаниями, это плохой сигнал. Формулировки про уникальность, гарантированный результат и отсутствие побочных эффектов не относятся к доказательности.

Отдельная проблема — финансовая мотивация. Компенсация расходов может быть допустимой частью протокола. Но она не должна маскировать риски и превращаться в давление на человека с тяжёлым диагнозом.

Принцип простой: чем выше неопределённость вмешательства, тем прозрачнее должны быть объяснены риски, альтернативы и процедура выхода.

Историческая точка и современная система контроля

Первым рандомизированным контролируемым испытанием часто называют исследование эффективности стрептомицина при туберкулёзе лёгких, проведённое Британским советом по медицинским исследованиям в 1946 году.

До этого существовали контролируемые и двойные слепые эксперименты. В 1943 году проводилось двойное слепое контролируемое исследование патулина. Но именно работа со стрептомицином стала одним из ключевых примеров применения рандомизации в клинической оценке лечения.

Дальше система развивалась в сторону стандартизации. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации была принята в 1964 году. Руководство ICH GCP появилось в 1996 году. В Евразийском экономическом союзе единые правила GCP вступили в силу 6 мая 2017 года.

Эти даты не превращают любой современный протокол в качественный. Стандарты задают рамку. Качество зависит от исполнения: от набора пациентов до публикации всех значимых результатов.

Итоговый вердикт

Клиническое исследование — это не синоним доказанного лечения. Это метод получения данных о препарате, медицинской технологии или способе лечения.

Надёжным исследование можно считать, если:

• вопрос определён заранее;
• группы сопоставимы;
• распределение выполнено корректно;
• контроль выбран этично и клинически уместно;
• исходы значимы для пациента;
• выборка соответствует задаче;
• пропуски и выбывания раскрыты;
• статистический план не подменён постфактум;
• риски и ограничения описаны;
• участники подписали информированное согласие.

Вердикт бинарный. Есть протокол, контроль, прозрачные данные и понятный исход — результат пригоден для медицинского решения с указанными ограничениями. Есть только заявление об эффективности без дизайна, сравнения и чисел — это не доказательство, а маркетинговый сигнал.